In quello stesso anno con alcuni componenti dei Delaney: Bobby Whitlock alle tastiere, Carl Radle al basso e Jim Gordon alla batteria forma una nuova band Derek and Dominos.
Il gruppo incide un album storico Layla and Other Assorted Love Songs, dove Layla è il brano che Clapton dedica a Pattie Boyd, moglie del suo amico George Harrison (foto sopra) di cui si era follemente innamorato.
Alla registrazione partecipa Duane Allman che suona la slide guitar in Tell The Truth e in Nobody Knows You When You're Down and Out.
In diverse session, legate agli impegni di Duane, incidono Key to the Highway, Have You Ever Loved a Woman, un blues standard di Freddie King e Why Does Love Got to be So Sad.
Nelle assenze di Duane registrano I Looked Away, Bell Bottom Blues e Keep on Growing.
Ed ancora con il gruppo al completo I am Yours, Anyday e It's Too Late.
Muore Jimi Hendrix e la band registra una cover di Little Wing.
La morte dell'amico Jimi causa il crollo psicologico di Clapton e del gruppo stesso, già fortemente debilitato per l'abuso di alcool e droghe pesanti.
Iniziano le registrazioni di un secondo album ma muore Duane Allman in un incidente stradale, causato sempre dagli abusi.
Il gruppo si scioglie e Clapton cade in una forte depressione, chiuso in sé stesso fra alcool ed eroina rifiuta qualsiasi contatto.
Nel 1971 George Harrison riesce a riportarlo sul palco del suo Concert for Bangladesh, ma è l'ombra di sé stesso.
Nel 1973 il suo rientro ufficiale è con Pete Townshend dei Who e il suo Rainbow Concert.
Riesce a disintossicarsi dall'eroina, anche se rimarrà ancora un forte bevitore,
e nel 1974 incide 461 Ocean Boulevard con la splendida I Shot The Sheriff.
Sono anni di grandi successi, l'anno dopo esce There's One in Every Crowd e poi No Reason No Cry con la collaborazione di Bob Dylan e del suo gruppo storico The Band, ed ancora Slowhand con un altro brano famoso Wonderful Tonight e un'altra cover la celeberrima Cocaine di J.J.Cale.
Nel 1978 partecipa ad un altro concerto storico The Last Waltz, il concerto di addio rimasto epico del gruppo Band.
Riesce ad uscire anche dall'alcolismo e nel 1983 pubblica Money and Cigaretts, l'anno dopo collabora con Roger Waters dei Pink Floyd per l'album The Pros and Cons of Hitch Hiking.
Nel 1986 esce August con il brano It's In The Way That You Use It, che verrà utilizzato nel film The Color of Money con Tom Cruise e Paul Newman.
Nel 1989 pubblica Journeyman, un album di cover jazz e soul che registra con la collaborazione di George Harrison, Phil Collins e Robert Cray.
Sono album che riscuotono comunque un certo successo, ma Clapton non riesce più a scrivere come pochi anni prima, sembra abbia perso lo smalto e la voglia di fare, prova persino ad uscire dal blues ma con risultati anche peggiori.
Nel 1986 nasce Conor da una relazione con Lory Del Santo.
Il 1990 inizia con una serie di concerti alla Royal Albert Hall di Londra.
Lo stesso anno muoiono in un incidente aereo Stevie Ray Vaughan con due componenti del gruppo.
Vaughan era in tour con Clapton che solo per un caso non era salito sull'elicottero che doveva portare via la band dopo il concerto.
Ma non era finita, Clapton doveva pagare il prezzo più alto che un padre possa mai pagare: nel 1991 Conor, a solo 4 anni, muore cadendo da una finestra aperta in un grattacielo a New York.
La tragedia lo distrugge ma il dolore lo riavvicina alla sua musica, al suo blues.
Nel 1992 realizza la colonna sonora del film Rush e torna ad essere grande: scrive tre brani stupendi: Tears in Heaven dedicata al figlio scomparso.
My Fathers Eyes e Circus Has Left Town, dove esprime il suo grande dolore sia per la morte del suo Conor sia per non aver mai conosciuto il suo vero padre.
